Den første i en serie af artikler, der udforsker hvert aspekt af pandemien i detaljer

---

Af “Spartacus” – en af ​​forfatterne til den originale 'Spartacus'-artikel, der gik viralt i 2021

---

Det alvorlige akutte respiratoriske syndrom

Der er fem vira i slægten Betacoronavirus som vides at inficere mennesker: OC43, HKU1, SARS-CoV, MERS-CoV og SARS-CoV-2. Alfacoronavirusserne 229E og NL63 og betacoronavirusserne OC43 og HKU1 forårsager forkølelse.

SARS-CoV, MERS-CoV og SARS-CoV-2 er ikke en almindelig forkølelse. Deres symptomer kan variere fra forkølelses- eller influenzalignende symptomer til akut viral sepsis, der fører til lungebetændelse, organsvigt og død.

Svær akut respiratorisk syndrom coronavirus (også kendt som SARS-CoV) var ansvarlig for et større udbrud i Sydøstasien, der varede fra 2002 til 2004. Sygdommen ramte primært mennesker i Kina, Hongkong, Taiwan, Singapore og Vietnam, sammen med nogle sundhedsarbejdere i Canada. Sammenlignet med COVID-19 var udbruddet ret lille. Der var cirka 8100 til 8400 tilfælde på verdensplan og næsten otte hundrede dødsfald.

I 2002 opstod de første tilfælde af SARS i Guangdong-provinsen i Kina. På grund af virussens sværhedsgrad og lungesymptomer tiltrak det hurtigt myndighedernes opmærksomhed, som tog skridt til at behandle og isolere patienterne så godt de kunne. Mange af disse patienter blev lagt i respiratorer og fik store doser methylprednisolon for at holde dem i live. Nogle overlevende endte med langvarige helbredsproblemer som følge af denne sidste desperate behandling, herunder steroidinduceret osteonekrose.

I en særlig hændelse i Amoy Gardens-lejlighederne i Kowloon blev hundredvis af mennesker smittet med SARS, da viruspartikler blev overført mellem lejlighederne via VVS. Lejerne havde ladet vandlåsene i deres badeværelsesgulvafløb løbe tør, hvilket forårsagede aerosoliserede viruspartikler i menneskeligt affald, der stiger op i deres lejligheder, hvilket gør dem syge.

SARS mentes at stamme fra flagermus og blev derefter overført til maskerede palmeciveter, før den blev overført til mennesker som en zoonotisk sygdom. Imidlertid er dens sande oprindelse forbliver ukendtLige så hurtigt som det dukkede op, forsvandt det helt, og der blev ikke bekræftet yderligere tilfælde efter 2004.

I 2012, det første tilfælde af Mellemøsten respiratorisk syndrom blev opdaget i Saudi-Arabien. Man mente, at den stammer fra flagermus, før den hoppede til kameler og derefter til mennesker. MERS er en dødelig sygdom med en dødelighed på omkring 30%, men den er heldigvis ret sjælden, og dette dødelighedstal kan være et overskøn på grund af underovervågning. MERS-CoV bruger en anden værtindgangsreceptor end SARS-CoV; Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) i stedet for Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2). Dette kan bidrage til nogle af dens unikke egenskaber, Vis a vis patogenese.

SARS-CoV er strukturelt og genetisk meget lig SARS-CoV-2, der forårsager COVID-19. Begge vira forårsager det samme generelle sæt af symptomer. Tør hoste, muskelsmerter, feber og sløvhed. Ved COVID-19 er der desuden rapporteret diarré, opkastning og tab af smags- og lugtesans. For de fleste, der får COVID-19, forsvinder disse symptomer i løbet af cirka en uge, hvilket efterlader en lidt værre tilstand, men ellers i live og sund. I alvorlige tilfælde kan både SARS og COVID-19 udvikle sig til sepsis, lungebetændelse, atypisk ARDS, organsvigt og død på grund af et dysreguleret og ekstremt overdreven immunrespons. COVID-19 har desuden nogle meget usædvanlige patologiske egenskaber, som vil blive diskuteret senere.

Følgerne af SARS ligner meget dem fra COVID-19. I 2021 refererede medierne adskillige gange til COVID-19-personer, der lider af "langtidsrejsende", eller personer, der lider af "langtids-COVID". Forskere omtaler denne tilstand som PASC, eller Postakutte følgevirkninger af COVID-19Denne tilstand er ikke ny for nogen, der har studeret SARS; mange SARS-overlevere fra udbruddet i 2002 til 2004 led af langvarige følgevirkninger, herunder lungefibrose og postviral myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom. Nogle af disse mennesker fortsatte faktisk med at opleve ME/CFS i flere år, hvor nogle overlevende rapporterede at være påvirket af SARS-følgevirkninger et godt stykke ind i 2010'erne.

Medierne opførte sig, som om denne såkaldte "lange COVID" var noget mystisk. Det er det ikke. Det er et veletableret aspekt af SARS-lignende vira og har været anerkendt af videnskabelig litteratur i over et årti.

Der var tegn på, at SARS-CoV også var en vaskulær sygdom. Da den deler den samme indgangsreceptor med SARS-CoV-2, følger det, at SARS-CoV kan angribe vaskulært endotelvæv på stort set samme måde. Nogle artikler går helt tilbage til 2005. beskriv nogle træk ved SARS-CoV som ligner vaskulitis.

Hvordan overrumplede COVID-19 forskere så dårligt? Det, vi hos ICENI anekdotisk observerede, var en slags blank-slatisme blandt forskere. Meget få tog sig tid til at undersøge SARS' patologi for spor, som vi gjorde. I stedet blev COVID-19 behandlet som helt nyt. Mange, mange års yderst værdifuld SARS-forskning blev opgivet til fordel for en frisk start.

Man kan argumentere for, at selve navnet COVID-19 var misvisende. Hvis tilstanden havde været kaldt SARS-2, ville forskere og læger måske have været mere tilbøjelige til at undersøge SARS' patologi for at kickstarte deres forskning. I stedet startede de forfra. I et helt år fik dette folk til at klø sig i hovedet. Hvad var COVID-19 egentlig?

Offentligheden, hvoraf nogle var paniske på grund af mediernes reaktion, og nogle med rette vrede på grund af nedlukningerne og andre drakoniske kontrolforanstaltninger, havde absolut ingen anelse om, hvad denne virus overhovedet var, eller hvordan den i første omgang gjorde folk så syge. Nogle begyndte at mistænke, at de var blevet narret. Mange mennesker kendte ingen, der var døde af den. I mellemtiden viser selv en overfladisk undersøgelse af de primære tidsskriftskilder, at tusindvis og atter tusindvis af artikler udgives om denne sygdom og dens observerede egenskaber kontinuerligt, hvilket medierne konsekvent har undladt at rapportere om på en præcis og ligefrem måde, hvilket efterlader folk med et dybt polariseret indtryk af COVID-19 som et sted mellem en harmløs influenza og kopper. Nogle mennesker er så forvirrede over uærlig dækning og tvivlsomme embedsmænd, at de ikke engang er sikre på, om virussen rent faktisk eksisterer eller ej.

Sandheden ligger et sted midt imellem. Det er ikke influenza, men det er bestemt heller ikke kopper.

Apropos kopper, så har menneskeheden i tusinder af år sameksisteret med denne utroligt dødelige, ubehagelige og vansirende sygdom. Selvom den sporadisk forårsagede udbrud, der dræbte millioner af mennesker, lammede vi ikke med vilje vores økonomi og lod folk leve med arbejdsløshed og dødsfald af fortvivlelse eller tage mad ud af munden på børn for at modvirke den. Selvom der var nogle rimelige epidemiske kontrolforanstaltninger til at håndtere kopper, levede vi for det meste blot vores liv som normalt og lod naturen gå sin gang.

Nu er den moderne medicin naturligvis fjendtlig i forhold til dette. Derfor findes der tusindvis af forskellige slags lægemidler, vacciner og andre modforanstaltninger til at håndtere forskellige sygdomme. Den vanvittige, uorganiserede og socioøkonomisk skadelige overreaktion på COVID-19 rejser imidlertid mange spørgsmål i sig selv. Nemlig, hvad giver politikere, journalister og milliardærer ret til at foregive at praktisere medicin?

Dag ud og dag ind bliver vi mødt af en række talende hoveder, som f.eks. Bill Gates. Meget få af dem er videnskabsmænd eller læger, og alligevel insisterer de på, at vi foretager massive livsstilsændringer, der passer til deres luner, mens de instruerer almindelige mennesker i at undgå dem, der modsiger den officielle fortælling. Ethan Siegel, der skrev for Forbes, udtalte dristigt, at man ikke må "lave deres egen research" når det kommer til COVID-19.

Dette virker rimeligt for mange mennesker. De fleste mennesker er trods alt desværre ikke udstyret med den nødvendige viden til at bearbejde epidemiologi eller virologi på egen hånd. Men det er virkelig irrelevant. Det virkelige spørgsmål her er, hvad ville du rent faktisk se, hvis du gjorde har du selv undersøgt COVID-19?

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 er en indkapslet, positiv-sense ssRNA-virus med et stort genom på omkring 29.8 kilobaser. Hvert individuelt SARS-CoV-2-virion er omtrent sfærisk i form og omkring 120 nanometer bredt (til sammenligning er et typisk menneskehår omkring 80,000 til 100,000 nanometer tykt). Coronavirusser er opkaldt efter deres udseende under scanningselektronmikroskopi med en "glorie" af Spike-proteiner, der stikker ud fra deres overflader.

Nationalt Institut for Smitsomme Sygdomme – NICD-KAPACITET TIL ISOLERING OG DYRKNING AF SVÆRT AKUTT RESPIRATORISK SYNDROM CORONAVIRUS 2 (SARS-COV-2) FRA KLINISKE PRØVER

Kemi- og ingeniørnyheder – Hvad ved vi om den nye coronaviruss 29 proteiner?

SARS-CoV-2 har fire strukturelle proteiner (øverst): E- og M-proteinerne, som danner viruskappen; N-proteinet (detalje ikke vist), som binder til virussens RNA-genom; og S-proteinet, som binder til humane receptorer. Virusgenomet består af mere end 29,000 baser og koder for 29 proteiner (nederst). De ikke-strukturelle proteiner udtrykkes som to lange polypeptider, hvoraf det længste opdeles af virussens hovedprotease. Denne gruppe af proteiner omfatter hovedproteasen (Nsp5) og RNA-polymerasen (Nsp12).

Virionet har fire strukturelle proteiner, S (Spike), E (Envelope), M (Membran) og N (Nukleokapsid). Virussen inficerer en celle ved at binde sit Spike-protein til en receptor på overfladen af ​​en menneskelig celle, fusionere virusmembranen og cellemembranen og/eller trække virussen ind i cellen ved endocytose. Denne proces frigiver det snoede N-protein, der indeholder virussens genom, i cellen, hvilket kaprer cellens proteinsyntesemaskineri for at producere flere virioner.

Coronavirusser producerer også dobbeltmembranblærer inde i celler, der opfører sig som noget, der ligner organeller, og fungerer som fabrikker for virale proteiner.

Fakultetsanmeldelser – Membranremodellering af SARS-CoV-2 – dobbeltkappet virusreplikation

Replikasekomplekserne findes på dobbeltmembranvesikler (DMV'er), der indeholder viralt dobbeltstrenget RNA. Ekspression af en lille delmængde af virale proteiner, herunder nsp3 og nsp4, er tilstrækkelig til at inducere dannelsen af ​​disse DMV'er i humane celler, hvilket tyder på, at begge proteiner deformerer værtsmembraner til sådanne strukturer. Vi vil diskutere dannelsen af ​​DMV'er og give et overblik over andre membranremodelleringsprocesser, der induceres af coronavirusser.

Fordi nogle coronavirusser forårsager forkølelse, er nogle blevet ledt til at tro, at COVID-19 er fuldstændig overdrevet; en forkølelse i forklædning. Imidlertid er ikke alle coronavirusser skabt lige, og sarbecovirusser er universelt ubehagelige bakterier.

Symptomer på covid-19

COVID-19 beskrives i den medicinske litteratur som havende "proteinmanifestationer", hvilket blot er en fin måde at sige, at symptomerne varierer meget. Faktisk er sygdommen så vidt forskellig, at den forpurrer diagnosen og efterligner en lang række andre sygdomme.

Dette er en liste over mange af de tegn og symptomer, der tilskrives COVID-19:

• Tør hoste
• Feber
• Hovedpine
• Kropssmerter
• Åndenød/Hypoksi
• Lungebetændelse og ARDS
• Hoster blodpletter op
• Diarré
• Tab af lugtesans eller smagssans, eller ændret lugt- eller smagssans
• Meningoencephalitis
• Anfald (sjældent)
• dysautonomi
• Stroke
• Hjerteanfald
• Lungeødem
• Lungeemboli
• Lungefibrose
• Hjertemuskelbetændelse
• Nyresvigt
• Tarmblødning
• Udslæt
• purpura
• Transient livedo reticularis
• Diabetisk ketoacidose
• Testikulær smerte
• sepsis
• Flere organsvigt

Dette er ikke engang en udtømmende liste.

De fleste udtrykker vantro over alt dette. Kan én enkelt virus virkelig forårsage så mange forskellige symptomer? Teknisk set ja. Især fordi det ikke er virussen selv, der gør det meste af det. Det er patientens eget immunsystem, der bliver narret af virussen til at vende sig mod deres krop. Dette vil blive beskrevet mere detaljeret i senere afsnit.

I de sjældne tilfælde, hvor det udvikler sig til sepsis, kan COVID-19 være en meget alvorlig og livstruende sygdom. Den har så mange forskellige manifestationer, at den kan være vanskelig at diagnosticere i starten, indtil man begynder at tage blodprøver. COVID-19 er forbundet med et meget mærkeligt sæt af laboratorieresultater.

• O2-mætning <90%
• Forhøjet D-dimer
• Forhøjet C-reaktivt protein
• Forhøjet IL-6 og TNF-alfa
• Normal procalcitonin (forhøjet procalcitonin kan indikere alvorlig sygdom)
• Forhøjet ASAT/ALAT
• Forhøjet LDH
• Forhøjet protrombintid
• Forhøjet troponin
• Forhøjet kreatinfosfokinase
• Trombocytopeni
• Neutrofili
• lymfopeni
• Ferritinæmi
• Hypokaliæmi
• albuminuri
• hæmaturi

Hvis du ser dette på en persons diagnostiske testresultater, og de har hoste og hypoxi eller lungebetændelse, kan du næsten være sikker på, at det er COVID-19. En CT-scanning af lungerne og observation af matglasuklarheder vil bekræfte det, men nogle patienter lider af usædvanlig "stille hypoxi", selv uden ydre lungetegn.

COVID-19 klinisk forløb og dødelighed

Efter eksponering tager det cirka 2 til 5 dage for SARS-CoV-2 at inkubere. Efter symptomdebut er der yderligere 5 til 7 dage med forkølelses- eller influenzalignende symptomer. For langt de fleste smittede forsvinder det på dette tidspunkt, måske med nogle milde følgevirkninger som vedvarende tab af lugtesans eller smagssansen. For nogle få uheldige udvikler det sig til alvorlig hyperinflammation omkring dag 8 til 10, og dette varer i omkring 10 eller 11 dage. Tiden fra symptomdebut til ophør eller død kan være så lang som cirka 21 dage, med en yderligere inkubationsperiode på 2 til 5 dage forud.

Frontiers in Medicine – Nuværende forståelse af COVID-19 klinisk forløb og forsøgsbehandlinger

COVID-19 kan opdeles i tre forskellige stadier, der begynder på infektionstidspunktet (stadie I), nogle gange udvikler sig til lungepåvirkning (stadie II, med eller uden hypoxæmi) og sjældnere til systemisk inflammation (stadie III). Ud over at modellere stadierne af sygdomsprogression sammen med diagnostisk testning har vi også skabt en behandlingsalgoritme, der tager højde for alder, komorbiditeter, klinisk præsentation og sygdomsprogression for at foreslå lægemiddelklasser eller behandlingsmetoder. Denne artikel præsenterer de første evidensbaserede anbefalinger til individualiseret behandling af COVID-19.

Grunden til, at det er så vanskeligt at beregne SARS-dødeligheden under en igangværende pandemi, er sygdommens forløb. Den kommer i bølger. Nogle mennesker dør, andre bliver først lige smittet, og så videre. Den eneste måde at opgøre dødeligheden præcist på er at vente, indtil udbruddet er overstået, og derefter tælle det op. Alligevel er der mange data om COVID-19-dødelighed.

Der er to forskellige hovedtal, der bruges i epidemiologi til at undersøge dødeligheden af ​​en sygdom. De er case fatality rate, eller CFR, og infektionsdødelighedsraten, eller IFR. CFR er antallet af bekræftede tilfælde af en sygdom divideret med antallet af dødsfald. IFR er antallet af samlede infektioner fra en sygdom divideret med antallet af dødsfald. Grunden til, at de ofte foretrækker at bruge CFR til at måle dødeligheden af ​​en sygdom, er, at mange, mange infektioner undgår overvågning. IFR er for det meste kun et groft estimat, selvom det i bund og grund er det sande "dødelighedstal" for en sygdom.

For COVID-19 er IFR cirka 0.23 til 0.27 %, med en stor forskel i sygdommens sværhedsgrad afhængigt af alder eller komorbiditeter. Det betyder, at virussen i gennemsnit dræber cirka 1 ud af 434 til 1 ud af 370 personer, den inficerer. Hos unge og raske mennesker er dødeligheden meget, meget lavere end det. Dette er ikke kopper, og det er ikke en dødsdom. Langt fra. Det er ret overleveligt for de fleste.

Dødeligheden af ​​COVID-19-infektioner udledt af seroprævalensdata

Jeg inkluderede 61 studier (74 estimater) og otte foreløbige nationale estimater. Seroprævalensestimater varierede fra 0.02 % til 53.40 %. Dødeligheden som følge af infektioner varierede fra 0.00 % til 1.63 %, korrigerede værdier fra 0.00 % til 1.54 %. På tværs af 51 steder var mediandødeligheden for COVID-19-infektioner 0.27 % (korrigeret 0.23 %): raten var 0.09 % på steder med en COVID-19-befolkningsdødelighed lavere end det globale gennemsnit (< 118 dødsfald/millioner), 0.20 % på steder med 118-500 COVID-19-dødsfald/millioner mennesker og 0.57 % på steder med > 500 COVID-19-dødsfald/millioner mennesker. Hos personer under 70 år varierede dødeligheden for infektioner fra 0.00 % til 0.31 % med rå og korrigerede medianer på 0.05 %.

Alder er en så stærk faktor i COVID-19-sygelighed og -dødelighed, at den har ført til en enorm kløft i pandemiens alvor mellem velhavende nationer med høj gennemsnitsalder og fattige nationer med mange unge mennesker og få ældre.

Natur – Aldersspecifik dødelighed og immunitetsmønstre for SARS-CoV-2

Derimod observerer vi i mange europæiske lande en højere forekomst af dødsfald blandt ældre personer end forventet (fig. 4aDette stemmer overens med den store andel af rapporterede COVID-19-relaterede dødsfald, der kan tilskrives udbrud på plejehjem, hvilket understreger den enorme byrde, som disse samfund i mange lande med højere indkomst oplever.22,23.

Sygdommens sværhedsgrad varierer meget afhængigt af en række komorbiditeter, især dem, der involverer endoteldysfunktion eller lungeproblemer.

CDC – Underliggende medicinske tilstande forbundet med højere risiko for alvorlig COVID-19: Information til sundhedspersonale

Samlet set har sværhedsgraden af ​​COVID-19 en tendens til at være lav i gennemsnit.

patogenese

SARS-CoV-2 bruger en række indgangsreceptorer til at inficere menneskelige celler, herunder Angiotensin Converting Enzyme 2 og Neuropilin-1, med GRP78, TMPRSS2 og heparansulfat som medvirkende faktorer. Den primære indgangsreceptor er dog Angiotensin Converting Enzyme 2.

Angiotensin-konverterende enzym 2, eller ACE2, er en del af renin-angiotensin-aldosteronsystemet, eller RAAS, som er et hormonfeedback-kontrolsystem, der modererer blodvolumen, vaskulær tonus og en række vaskulære inflammatoriske og vævsreparationsresponser.

Måden dette system i kroppen fungerer på, er den måde, hvorpå angiotensinogen fra leveren spaltes af renin fra nyrerne, hvilket producerer det inaktive angiotensin I, som yderligere bearbejdes af angiotensin-konverterende enzym for at danne AT2-receptoragonisten kendt som angiotensin II. Angiotensin-konverterende enzym 2 virker til gengæld ved at bremse angiotensin II ved at spalte det til angiotensin 1-7, som er en MAS-receptoragonist. AT2-receptorer og MAS-receptorer har modsatte virkninger. AT2-receptorer er vasokonstriktive og fremmer inflammation og oxidativ stress, mens MAS-receptorer er vasodilatoriske og antiinflammatoriske og fremmer celleproliferation. Grundlæggende set udtrykker kroppen mere ACE2, hvis man har forhøjet blodtryk, fordi den danner et vasokonstriktivt hormon til dets modsætning, en vasodilatator.

På grund af det tætte forhold mellem RAAS og kredsløbssystemet udtrykker vaskulære endotelceller og pericytter en stor mængde ACE2-enzymer. For dem, der ikke er bekendt med biologi, kræver dette en lille forklaring. Gener er tegninger for proteiner. Nogle celler udtrykker visse gener mere end andre, som et nødvendigt aspekt af deres korrekte funktion. Mange af de proteiner, der produceres af disse gener, bliver indlejret i cellens plasmamembran og er kendt som membranbundne proteiner. De udfører vitale funktioner, såsom at videresende signaler fra en celles ydre til dens indre eller tillade visse molekyler at passere selektivt gennem membranen. Angiotensinreceptorer og angiotensinkonverterende enzymer, der findes på overfladerne af vaskulære endothelialceller, er to af sådanne membranbundne proteiner.

ACE2 udtrykkes faktisk i mange forskellige celletyper i kroppen, herunder vaskulære endotelceller og pericytter, luftvejs- og tarmepitelceller, hjerneastrocytter, nyretubuli og podocytter, testiklernes sædkanaler og mere, hvilket kan forklare SARS-CoV-2's udbredte tropisme i alle disse væv.

SARS-CoV-2 inficerer en celle på følgende måde:

SARS-CoV-2 Spike undergår en konformationsændring, hvorved de trimeriske hoveder på Spike-proteinet forlænges, klæber sig fast til ACE2 og låser sig fast på plads. Cell-surface Transmembrane Protease, Serine 2 (TMPRSS2) kommer og kløver disse hoveder af, hvilket blotlægger "stilk"-underenheden af ​​proteinet nedenunder, som udfolder sig som en forlængelsesstige, begraver sig i cellemembranen og derefter folder sig tilbage om sig selv for at trække cellen og virussen sammen og fusionere dem.

SARS-COV-2 bruger en række forskellige cellelinjer som indgangsporte, især luftvejenes epitelceller.

Immunnetværk – SARS-CoV-2-infektion af luftvejsepitelceller

ACE2's primære rolle er modningen af ​​angiotensin i renin-angiotensin-systemet, som kontrollerer blodtryk og vasokonstriktion (23). ACE2 udtrykkes i hjertet, blodkarrene, nyrerne, spiserøret, ileum, tyktarmen, øvre og nedre luftveje, hornhinden, leveren, galdeblæren og testiklerne (12). Sammenlignet med andre organer er mængden af ​​gen- eller proteinekspression af ACE2 i luftvejene dog lav (12, 24Optagelsen af ​​SARS-CoV-2 afhænger dog af ekspressionen af ​​receptorer (ACE2, TMPRSS2 eller cathepsin B og cathepsin L [CatB/L]) i luftvejene som den første indgang for den respiratoriske virus til at initiere infektion, og fordelingen af ​​receptorer i de øvre luftveje øger virussens infektionsevne (12). Oprindeligt spiller ACE2 en beskyttende rolle i akut lungeskade ved respiratoriske virusinfektioner, såsom SARS-CoV og influenzavirus (25, 26, 27).

Olfaktoriske epitelceller i det sustentakulære system er et andet indgangspunkt, og infektion og skade af disse celler kan bidrage til den anosmi, som COVID-19-patienter oplever.

Celle – Visualisering hos afdøde COVID-19-patienter af, hvordan SARS-CoV-2 angriber luftvejs- og lugteslimhinden, men skåner lugtekolben

Anosmi, tab af lugtesans, er et almindeligt og ofte det eneste symptom på COVID-19. Udviklingen af ​​​​sekvensen af ​​​​patobiologiske hændelser, der fører til olfaktorisk dysfunktion, forbliver uklar. Her har vi udviklet en post mortem kirurgisk procedure ved sengen til endoskopisk at høste prøver af luftvejs- og olfaktoriske slimhinder samt hele olfaktoriske neuroner. Vores kohorte på 85 tilfælde omfattede COVID-19-patienter, der døde få dage efter infektion med SARS-CoV-2, hvilket gjorde det muligt for os at fange virussen, mens den stadig replikerede. Vi fandt, at sustentakulære celler er den primære målcelletype i den olfaktoriske slimhinde. Vi kunne ikke finde bevis for infektion af olfaktoriske sensoriske neuroner, og parenkymmet i olfaktoriske pærer er heller ikke skånet. SARS-CoV-2 ser således ikke ud til at være en neurotrop virus. Vi postulerer, at forbigående utilstrækkelig støtte fra sustentakulære celler udløser forbigående olfaktorisk dysfunktion i COVID-19. Olfaktoriske sensoriske neuroner ville blive påvirket uden at blive inficeret.

Maveepitelceller er et andet muligt indgangspunkt, men det er fortsat ubekræftet, om COVID-19 kan overføres oralt og via fækal transport, eller om det inficerer mave-tarmkanalen via blodbanen.

Frontiers in Immunology – Patogenese og mekanisme for gastrointestinal infektion med COVID-19

Hvorvidt SARS-CoV-2 kan overføres via fækal-oral rute er dog stadig kontroversielt. Infektiøs virus blev isoleret fra tarmvæv, men ikke fra fæcesprøver (16). Jeong et al. kunne ikke direkte bevise tilstedeværelsen af ​​levedygtig SARS-CoV-2 i afføringsprøver ved cellekulturisolering (17). Påvisning af et højt antal kopier af viralt RNA i afføringen er ikke ensbetydende med udskillelse af infektiøse vira eller overførsel af sygdommen (18). Luftvejstransmission blev ikke specifikt blokeret, hvilket gør det vanskeligt at tilskrive transmissionen til den fækal-orale rute. Er den fækale virusmængde tilstrækkelig høj til menneskelig transmission? Hvor længe kan den udskilte virus overleve i miljøet? Kan fækalt udskilt virus inficere dyr, der kan tjene som reservoir for spredning? Kan tarmen være det første infektionssted under transmission, eller spredes virussen til tarmen fra luftvejene eller andre væv (18)? Alt dette kræver mere specifikke eksperimentelle demonstrationer.

På grund af tilstedeværelsen af ​​store mængder ACE2-receptorer i det vaskulære endotel, har virussen, når den først er inde i kroppen, en stærk affinitet for blodkar. Den forsøger faktisk at spise dem til morgenmad, hvilket fører til viræmi og sepsis.

European Heart Journal – COVID-19 er i sidste ende en endotelsygdom

Den indledende karakterisering af COVID-19 som en pneumonitis inkorporerer forestillingen om forstyrret endotelfunktion. Mens initial infektion af type I og II pneumocytter og alveolære makrofager uden tvivl deltager i initieringen af ​​infektion, bidrager forstyrret endotelfunktion bestemt til de igangværende hærgen af ​​SARS-CoV-2 i lungen såvel som andre steder. Nedsat endotelbarrierefunktion kan bidrage til proteinophobning i alveolrummet samt væskeophobning og nedsat iltning af blodet. IL-1-stimulering reducerer VE-cadherin, der kaldes "vogter af endotelets integritet". Dette fund forbinder en cytokinstorm direkte med kapillærlækage og forværring af billedet af voksen respiratorisk syndrom (ARDS), som fremskreden COVID-19 præsenterer.33,47 Den forstyrrede balance i endotelets protrombotiske/antitrombotiske egenskaber kan bestemt bidrage til trombose. on-site i lungekarrene, som det forekommer ved COVID-19.48 Nedsat gateway-funktion i endotelet for passage af leukocytter ind i væv deltager tydeligvis i pneumonitis.

Kronisk endotel dysfunktion forårsager en række uønskede ting, herunder en negativ påvirkning af balancen mellem vasokonstriktorer og vasodilatorer og fremme af oxidativ stress, der kan føre til arteriel hærdning og åreforkalkning. Sepsis forårsaget af COVID-19 fører dog til spids endotel dysfunktion. Hvis man har præeksisterende kronisk endotel dysfunktion (dvs. metabolisk syndrom), lægges dette oveni.

ACE2 har en anden funktion; det inaktiverer des-Arg9-bradykinin (DABK), en analog af det vasoaktive peptid bradykinin. Bradykinin og kallikrein-kinin-systemet er tæt beslægtet med RAAS, men deres funktion er ikke særlig godt forstået.

Ved at fusionere med og nedregulere ACE2 menes SARS-CoV-2-infektion at øge serumniveauerne af des-Arg9-bradykinin, hvilket fører til en "bradykininstorm".

AJH – En sammenligning af cytokin/bradykinin-storm: Hvad er forholdet mellem hypertension og COVID-19?

Den nyere bradykinin-stormteori understreger vigtigheden af ​​den nedsatte tilgængelighed af angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2) i lungernes epitelceller, hvilket fører til en manglende evne til at nedbryde bradykinin-analogen des-Arg9-BK inden for normale marginer. ACE2 og bradykinin er begge kendte komponenter i renin-angiotensin-aldosteronsystemet og er nu unikt knyttet til patofysiologien af ​​SARS-CoV-2.

Bradykinin og dets receptorer er involveret i den tilstand, der kaldes arveligt angioødem, som behandles med et ekstremt dyrt lægemiddel ($ 3,800 pr. dosis) kaldet Firazyr, som er handelsnavnet for en opløsning, der indeholder den selektive bradykinin B2-receptorantagonist kendt som icatibant.

SARS-CoV-2 har mange andre ubehagelige tricks i ærmet. Dets E- og 3a-proteiner menes at fungere som calciumionkanaler, en egenskab den deler med andre coronavirusser. Coronavirusser har brug for forhøjede intracellulære calciumniveauer for at kunne replikere korrekt. Det er en afgørende del af deres livscyklus.

Evolution, medicin og folkesundhed – Konflikter om calcium og behandling af COVID-19

Adskillige nylige undersøgelser har vist, at brugen af ​​calciumkanalblokkere (CCB'er), især amlodipin og nifedipin, kan reducere dødeligheden fra coronavirussygdommen 2019 (COVID-19). Derudover har hypocalcæmi (et reduceret niveau af ioniseret calcium i serum) vist sig at være stærkt positivt associeret med COVID-19-sværhedsgraden. Både effektiviteten af ​​CCB'er som antiviral behandling og positive sammenhænge mellem hypocalcæmi og dødelighed er også blevet påvist for mange andre vira. Vi evaluerer disse fund i sammenhæng med evolutionære konflikter mellem virus og vært om calciummetabolisme og hypocalcæmi som enten patologi, viral manipulation eller værtens forsvar mod patogener. Betydelige beviser understøtter hypotesen om, at hypocalcæmi repræsenterer et værtsforsvar. Faktisk kan hypocalcæmi udøve antivirale virkninger på en lignende måde som CCB'er, gennem interferens med calciummetabolisme i virusinficerede celler. Prospektive kliniske undersøgelser, der undersøger effekten af ​​CCB'er og hypocalcæmi, bør give ny indsigt i patogeniciteten og behandlingen af ​​COVID-19 og andre vira.

Ved at bruge disse proteiner som viroporiner til at introducere calcium i cellerne, kan virussen øge sin replikation, men det sker på bekostning af en alvorlig stressfaktor for cellen. Høje intracellulære calciumniveauer har en tæt sammenhæng med dannelsen af ​​reaktive iltarter i disse celler.

Redoxbiologi – Calcium og ROS: Et gensidigt samspil

Calcium er en vigtig second messenger involveret i intra- og ekstracellulære signalkaskader og spiller en essentiel rolle i beslutninger om cellers liv og død. Ca2+-signalnetværket fungerer på mange forskellige måder for at regulere cellulære processer, der fungerer over et bredt dynamisk område på grund af virkningen af ​​buffere, pumper og vekslere på plasmamembranen såvel som i interne lagre. Calciumsignalveje interagerer med andre cellulære signalsystemer såsom reaktive iltarter (ROS). Selvom det oprindeligt blev betragtet som potentielt skadelige biprodukter af aerob metabolisme, er det nu klart, at ROS genereret i subtoksiske niveauer af forskellige intracellulære systemer fungerer som signalmolekyler involveret i forskellige cellulære processer, herunder vækst og celledød. Stigende beviser tyder på et gensidigt samspil mellem calcium- og ROS-signalsystemer, hvilket synes at have vigtige implikationer for finjustering af cellulære signalnetværk. Dysfunktion i et af systemerne kan dog påvirke det andet system og dermed forstærke skadelige virkninger, som kan bidrage til patogenesen af ​​forskellige lidelser.

Bradykininreceptorer har også evnen til at fremme oxidativ stress via de samme signalveje. Disse G-proteinkoblede receptorer stimulerer fosfolipase C-aktivitet, som fremmer intracellulær calciumaktivitet og dermed forbedrer både viral replikation og oxidativ stress.

Bradykinin stimulerer tyrosinfosforyleringen og bradykinin B2-receptorassociationen af ​​fosfolipase C gamma 1 i vaskulære endotelceller

De stimulerer også mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK), som fremmer inflammation ved hjælp af forbedret transkriptionsfaktoraktivitet, såsom ved nuklear faktor kappa B (NF-kB).

Bradykininreceptorer opregulerer også prostaglandinniveauer ved at øge cyclooxygenase (COX)-aktiviteten. Ved ekstrem oxidativ stress oxideres arachidonsyre i COX-signalvejen til isoprostaner, som er oxidativt producerede prostaglandinlignende forbindelser, der er stærkt inflammatoriske.

PLOS One – Indflydelse af bradykinin B2-receptor og dopamin D2-receptor på oxidativ stress, inflammatorisk respons og apoptotisk proces i humane endotelceller

Endotel dysfunktion er et kendetegn for en bred vifte af hjerte-kar-sygdomme og er ofte forbundet med oxidativ stress og inflammation. Vores tidligere undersøgelse rapporterede dannelsen af ​​en funktionel heterodimer mellem bradykininreceptor 2 (B2R) og dopaminreceptor 2 (D2R), som kan modulere celleresponser afhængigt af intracellulær signalering. Her viste vi for første gang en samarbejdsvillig effekt af disse receptorer på moduleringen af ​​processer involveret i oxidativ stress, inflammation og apoptose i endotelceller. Sumanirol, en specifik D2R-agonist, viste sig at mindske den overdrevne produktion af reaktive iltarter induceret af bradykinin, et proinflammatorisk B2R-aktiverende peptid. Denne effekt blev ledsaget af modificerede aktiviteter af antioxidante enzymer og øget fosforylering af endotel nitrogenoxidsyntase, hvilket førte til øget NO-produktion. Til gengæld hæmmede endotelcelle-costimulering med B2R- og D2R-agonister frigivelsen af ​​interleukin-6 og endothelin-1 og modulerede ekspressionen af ​​apoptosemarkører, såsom Bcl-2-, Bcl-xL-, Bax- og caspase 3/7-aktivitet. Alle disse observationer argumenterer for, at D2R-agonisten modvirker de prooxidative, proinflammatoriske og proapoptotiske effekter induceret gennem B2R, hvilket i sidste ende markant forbedrer endotelfunktionerne.

...

Derudover kan BK øge frigivelsen af ​​F2-isoprostan hos patienter, hvilket fører til en stærk prooxidativ respons i det menneskelige karsystem [13].

Den øgede fosforylering af nitrogenoxidsyntase kan i starten virke gavnlig. Trods alt, blandt dens mange andre funktioner, nitrogenoxid tjener til at opfange reaktive iltarter såsom superoxid. Dette er dog kun tilfældet, når endotel nitrogenoxidsyntase er koblet til dens cofaktor, tetrahydrobiopterin (BH4).

IUBMB Life – Tetrahydrobiopterin i nitrogenoxidsyntase

Nitrogenoxidsyntase (NOS) er et kritisk enzym for produktionen af ​​messengermolekylet nitrogenoxid (NO) fra L-arginin. NOS-enzymer kræver tetrahydrobiopterin som en cofaktor for NO-syntese. Udover at være et af de få enzymer, der bruger denne cofaktor, er tetrahydrobiopterins rolle i NOS' katalytiske mekanisme forskellig fra andre enzymers: under NOS' katalytiske cyklus danner tetrahydrobiopterin en radikalart, der igen reduceres og således effektivt regenereres efter hver NO-syntesecyklus. I denne gennemgang opsummerer vi vores nuværende viden om tetrahydrobiopterins rolle i NOS-enzymers struktur, funktion og katalytiske mekanisme.

Det viser sig, at nitrogenoxid faktisk er antiviralt mod SARS-lignende coronavirusser. Det hæmmer palmitoyleringen af ​​Spike-proteinet (med andre ord, det hæmmer palmitinsyrebinding), hvilket er et nødvendigt trin forud for fusion med ACE2.

Medicinske Videnskaber – Nitrogenoxid: Den manglende faktor i COVID-19-sværhedsgraden?

For det første resulterede NO i en reduktion af palmitoyleringen af ​​det spirende udtrykte spike (S) protein, hvilket påvirker fusionen mellem S-proteinet og dets beslægtede receptor, angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2). For det andet resulterede NO-behandling af virussen i en reduktion i viral RNA-produktion i de tidlige trin af viral replikation, og dette kan muligvis skyldes en effekt på de to cysteinproteaser kodet i Orf1a af SARS-CoV-1 (Figur 6).

Dette fortæller os med det samme, hvorfor COVID-19 er mere alvorlig hos personer med diabetes, forhøjet blodtryk og fedme, samt hos ældre. Alle disse grupper har én ting til fælles; kronisk endoteldysfunktion og reduceret nitrogenoxidsyntese (og/eller øget forbrug via reaktion med ROS) og redox-ligevægtsproblemer som følge heraf.

Frontiers in Pharmacology – De vaskulære konsekvenser af metabolisk syndrom: Gnavermodeller, endoteldysfunktion og nuværende terapier

Nuværende behandlinger for komorbiditeter ved metabolisk syndrom, målrettet nitrogenoxid og reaktive iltarterssignalering i endotel dysfunktion. Metabolisk syndrom er karakteriseret ved en stigning i visceral adipositet, blodtryk, glukoseintolerans og dyslipidæmi. Individuelt inducerer disse komorbiditeter endotel dysfunktion ved at øge reaktive iltarter (ROS) og reducere nitrogenoxid (NO; signalveje angivet med sort). ROS er forhøjet. via stigninger i nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADPH)-oxidase og proinflammatoriske adipokiner og reduktioner i superoxiddismutase (SOD). Dette reducerer produktionen af ​​endotel-nitrogenoxidsyntase (eNOS). via to nøglemekanismer: reduceret L-arginin-omdannelse og opløselig guanylatcyklase (sGC) aktivitet. Frakobling af eNOS forekommer via to mekanismer [tetrahydrobiopterin (BH4) og 5′-AMP-aktiveret proteinkinase (AMPK) inaktivering] for yderligere at reducere eNOS-aktivitet. Øget cyclooxygenase-2 (COX-2) aktivitet driver produktionen af ​​vasokonstriktorprostanoider (PGF2a, prostaglandin F2α; TXA2, thromboxan A2) og mindsker prostacyclin (PGI2) produktion. ROS driver også produktionen af ​​andre endotel-afledte kontraherende faktorer (ET-1 = endothelin-1, 5-HT = serotonin og PE = phenylephrin).

Der er dog en stor hage ved det. Vi har allerede fastslået, at der er flere begivenheder, der øger den intracellulære Ca2+-aktivitet og oxidativ stress. Derfor vil disse celler producere betydelige mængder superoxid via NADPH-oxidase.

Når superoxid og nitrogenoxid reagerer, danner de et skadeligt nitrogenradikal kaldet peroxynitrit. Peroxynitrit ødelægger til gengæld BH4-cofaktoren, som endotel nitrogenoxidsyntase skal bruge for at danne nitrogenoxid. Når dette sker, afkobles eNOS og begynder at producere mere superoxid i stedet for nitrogenoxid. Dette fører til en feedback-loop. Superoxid og nitrogenoxid reagerer og danne peroxynitrit, peroxynitrit ødelægger tetrahydrobiopterin-cofaktoren i eNOS, eNOS producerer superoxid, og superoxid reagerer med nitrogenoxid. Denne onde cirkel fører til udtømning af endotel nitrogenoxid og spredning af skadelige radikaler.

eBioMedicine – Oxidativ stress-induceret endotel dysfunktion og nedsat vaskulær nitrogenoxid hos COVID-19 patienter

Endotel oxidativ stress med deraf følgende nedsat NO-biotilgængelighed synes at være en sandsynlig patogen faktor for endotel dysfunktion hos intensivpatienter med COVID-19. Der observeres en korrelation mellem NO-biotilgængelighed og iltningsparametre hos indlagte COVID-19-patienter. Disse resultater fremhæver et presserende behov for orienteret forskning, der fører til en bedre forståelse af den specifikke endotel oxidative stress, der opstår under SARS-CoV-2.

Normalt er dette ikke noget problem. Kroppen har måder at håndtere ROS på, f.eks. ved at bruge enzymer til at nedbryde dem. SARS-CoV-2 deaktiverer dog disse enzymer.

Natur – SARS-CoV2-medieret undertrykkelse af NRF2-signalering afslører potent antiviral og antiinflammatorisk aktivitet af 4-octyl-itaconat og dimethylfumarat

For at identificere værtfaktorer eller -veje, der er vigtige i kontrollen af ​​SARS-CoV2-infektion, blev offentligt tilgængelige transkriptomdatasæt, inklusive transkriptomanalyse af lungebiopsier fra COVID-19-patienter, analyseret ved hjælp af differentiel ekspressionsanalyse.14Her blev gener forbundet med inflammatoriske og antivirale signalveje, herunder RIG-I-receptor- og Toll-lignende receptorsignalering, beriget i COVID-19-patientprøver, hvorimod gener forbundet med det NRF2-afhængige antioxidantrespons blev undertrykt hos de samme patienter (fig. 1a-cAt NRF2-inducerede gener undertrykkes under SARS-CoV2-infektioner, blev understøttet af en reanalyse af et andet datasæt, der bygger på transkriptomanalyse af lungeobduktioner opnået fra fem individuelle COVID-19-patienter (Desai et al.15) (Fig. 1dDesuden blev det faktum, at NRF2-signalvejen undertrykkes under infektion med SARS-CoV2, understøttet af in vitro-eksperimenter, hvor ekspressionen af ​​NRF2-inducerbare proteiner Heme Oxygenase 1 (HO-1) og NAD(P)H-quinonoxydoreducatese 1 (NqO1) blev undertrykt i SARS-CoV2-inficerede Vero hTMPRSS2-celler, mens ekspressionen af ​​kanoniske antivirale transkriptionsfaktorer såsom STAT1 og IRF3 var upåvirket (Supplerende Fig. 1Disse data indikerer, at SARS-CoV2 er rettet mod NRF2's antioxidantvej og antyder derfor, at NRF2-vejen begrænser SARS-CoV2-replikation.

Vi kender allerede til en mekanisme, hvorved Nrf2-aktivitet kan reducere SARS-CoV-2-replikation. Nrf2-signalvejen nedbryder ROS, hvilket ville genoprette endotelsundheden, hvilket ville føre til en overflod af nitrogenoxidfrigivelse, hvilket direkte ville undertrykke virussens spike. Det er i virussens egen evolutionære interesse at fremme oxidativ stress og undertrykke antioxidantveje.

SARS-CoV-2 også undertrykker og undgår interferonerog dets N-protein fremmer direkte NLRP3 inflammasomaktivitet. Endvidere Opregulerer genveje forbundet med autofagi og fremmer stress i mitokondrie og endoplasmatisk retikulum og efterfølgende kalkdumping. SARS-CoV-2 fremmer også betydelig syncytiumdannelse.

Det er, med ét ord, kaos.

Konsekvenserne

Dette fører til en ret ejendommelig rækkefølge af begivenheder. De ramte celler begynder at udspy cytokiner og ROS. Opbygningen af ​​skadesassocierede molekylære mønstre, også kendt som DAMP'er, får også tilstødende celler til at registrere disse stresssignaler gennem deres mønstergenkendelsesreceptorer (PRR'er), der fungerer som små røgalarmer på deres overflader, der specifikt leder efter disse faresignaler. Dette får disse celler til at aktiveres. deres transkriptionsfaktorer og begynde at udspy cytokiner, og så videre og så videre.

Hvor der er røg, er der ild. Patruljerende leukocytter opfanger disse signaler, og de bliver vrede. Rigtig vrede.

Immunsystemet er generelt opdelt i to dele. Det medfødte immunsystem og det adaptive immunsystem. Formålet med det medfødte immunsystem er at undertrykke et patogen længe nok til, at det adaptive immunsystem kan overtage og neutralisere det med antistoffer.

"Undertrykke" er en underdrivelse, når det kommer til neutrofiler og makrofager. Neutrofiler begynder faktisk at selvmordsbombe området med destruktive enzymer, der bogstaveligt talt producerer peroxid og blegemiddel (som i mere ROS, tragisk nok), i et forsøg på at denaturere og ødelægge patogener. Makrofager rydder op i det hæslige rod efter dem.

Normalt forsvarer celler sig mod lipidperoxidation og ødelæggelse af deres membraner (hvilket ville udløse celledød ved ferroptose og parthanatos) ved aggressiv neutrofilaktivitet, der bruger enzymer som glutathionperoxidase til at nedbryde hydrogenperoxid til vand og omdanne lipidhydroperoxider til deres tilsvarende alkoholer. Men da SARS-CoV-2 undertrykker Nrf2-signalvejen, deaktiveres GPX, og lipidhydroperoxider begynder i stedet at ophobes. Kroppen danner autoantistoffer mod disse oxiderede lipider, som den genkender som fremmedlegemer, og inflammationen kommer ud af kontrol. Hyperferritinæmi og en spredning af Fenton-reagens i form af hydrogenperoxid og frit jern fører til dannelse af hydroxylradikaler, der begynder at skade vævet alvorligt.

Processen er nogenlunde sådan her:

1. SARS-CoV-2 fremmer ekstrem intracellulær calciumfrigivelse, samtidig med at den undertrykker Nrf2.
2. Celler bliver ekstremt stressede. Endoplasmatisk reticulum og mitokondrie-stress dominerer.
3. Superoxid produceres i store mængder.
4. Superoxid reagerer med nitrogenoxid og danner peroxynitrit.
5. Peroxynitrit afkobler nitrogenoxidsyntase.
6. Nitrogenoxidsyntase frigiver mere superoxid.
7. Superoxiddismutase danner hydrogenperoxid fra superoxid.
8. Myeloperoxidase danner hypochlorsyre fra hydrogenperoxid og kloridioner.
9. Glutathionperoxidase formår ikke at afgifte dette.
10. Hypochlorsyrling begynder at strippe jern.
11. Frit jern, hydrogenperoxid og superoxid danner hydroxylradikaler via Haber-Weiss- og Fenton-reaktioner.
12. Hydroxylradikaler oxiderer lipider, hvilket fører til ferroptose, parthanatos og dannelse af autoantistoffer mod oxiderede lipider.
13. Immunsystemet går i en feedback-loop, hvor det ser DAMP'erne fra denne proces og angriber regionen med flere ROS.
14. Sepsis og død.

I bund og grund er det meste af skaden forårsaget af overaktive neutrofiler.

IJBS – En hypotese med flere hits, der involverer reaktive iltarter og myeloperoxidase, forklarer klinisk forværring og dødelighed ved COVID-19

Derudover kan infiltrerende neutrofiler, et kendetegn ved COVID-19, frigive myeloperoxidase (MPO), som kan aktivere flere signalveje, der fører til forhøjede cytokiner og produktion af ROS, såsom hypochlorsyre (HOCl), superoxid (O2•-) og hydrogenperoxid (H2O2). 22-24Det er værd at bemærke, at HOCl både kan konkurrere med O2 ved hæmoglobinbindingssteder og også forårsage hæmnedbrydning og efterfølgende frigivelse af frit jern (Fe2+). Frit jern kan derefter undergå Fenton-reaktionen for at producere en række ROS, herunder det meget reaktive hydroxylradikal (•OH) 23-27En anden mulig facet af den observerede patofysiologi i kritiske tilfælde af COVID-19 er et fald i nitrogenoxid (NO), en vigtig mediator af vasodilatation. 28, 29.

Dette fortsætter i en positiv feedback-loop, indtil individet lider af akut sepsis, som fremmer endotel dysfunktion, beskadiger glycocalyxen, der beklæder deres blodkar, får deres kapillærer til at begynde at lække ind i deres lunger, samtidig med at det forstyrrer blodkemien, fremmer koagulopati og fortrænger O2 fra røde blodlegemer.

COVID-19-patienten går nu ind på skadestuen, blå i ansigtet, med lunger fyldt med små blodpropper på grund af sepsis, og med røde blodlegemer ude af stand til at transportere ilt på grund af aggressiv frigivelse af ROS.

Hvad er oxidativ stress egentlig?

Reaktive iltarter er atomer eller molekyler, der mangler en valenselektron. Dette gør dem "ulykkelige". De ønsker at erstatte den elektron så hurtigt som muligt, selvom de er nødt til at stjæle den fra ting i deres omgivelser. Denne proces med elektronudveksling er kendt som en oxidations-reduktionsreaktion, eller blot redox, forkortet.

Mitokondrier er nogle af de vigtigste steder for redoxaktivitet i kroppen, men de er ikke de eneste steder. Der er mange andre.

Oxidations- og reduktionsreaktioner sker hele tiden i levende organismer. Elektrontransportkæden i mitokondrier, der producerer ATP, er absolut livsvigtig, og alligevel involverer den ilt, som teknisk set er et ret reaktivt og skadeligt element i sig selv. Hvis du lader jern ligge på et bord, måske med lidt vand på, får du jernoxid. Det vil sige rust.

Mennesker kan også ruste. I kroppen kan reaktive iltarter reagere med lipider, DNA og andre ting, som du er lavet af, og producere de oxidativt modificerede modstykker til disse molekyler. Kroppen kan slet ikke lide dette. Mange forskellige oxiderede molekyler i kroppen behandles som fremmedlegemer af immunsystemet. De er ikke-selvstændige. Affald og skrald.

Du har uden tvivl hørt om antioxidanter i kosttilskud eller helsekost, uden yderligere uddybning af, hvad antioxidanter egentlig gør. Antioxidanter er molekyler, der ofrer deres elektroner til radikaler, så disse radikaler ikke behøver at stjæle dem fra vigtigere molekyler, som dine cellevægge eller deres genetiske materiale.

Dengang, da den berømte kemiker Linus Pauling opdagede, at oxidativ stress kontinuerligt skadede vores lipider og DNA, blev han en stærk fortaler for C-vitamintilskud, som han mente ville modvirke denne skade. Oxidativ stress i kroppen er dog ikke blot en destruktiv kraft. Mange former for reaktive ilt- og nitrogenforbindelser bruges faktisk af kroppens molekylære signalveje til at udløse forskellige former for aktivitet på selektive og overraskende måder. Og under alle omstændigheder, så længe en person har masser af antioxidantsubstrater i kroppen, som den slags man ville få fra en afbalanceret kost, vil deres cellers egne beskyttende enzymer virke for at moderere ROS-niveauer for at hjælpe med at opretholde homeostase.

Multiorgandysfunktion

COVID-19 skader ikke kun blodkarrene i lungerne. Det skader blodkarrene og vitale organer overalt i kroppen.

COVID-19 kan manifestere sig som en tarmsygdom, der inficerer mave-tarmkanalen (det er herfra forestillingen om "anal podning" til test for COVID stammer):

World Journal of Gastroenterology – COVID-19 og mave-tarmkanalen: Infektionskilde eller blot et mål for den inflammatoriske proces efter SARS-CoV-2-infektion?

Selvom SARS-CoV-2-infektion, som rapporteret, primært påvirker luftvejene[32], hvilket fører til vejrtrækningsbesvær, tør hoste og tilstoppet næse til respirationssvigt, kan denne nye coronavirus også findes i mave-tarmkanalen [33Derudover er SARS-CoV-2 RNA blevet isoleret fra afføring. Viralt nukleokapsidprotein kan observeres i duodenale og rektale kirtelepitelceller ved hjælp af laserscanning-konfokalmikroskopi. De tilgængelige resultater giver bevis for denne viruss aktivitet i mave-tarmkanalen.34].

COVID-19 kan udløse nyresvigt:

JAMA – Vurdering af akut nyreskade og longitudinel nyrefunktion efter udskrivelse fra hospitalet blandt patienter med og uden COVID-19

Akut nyreskade (AKI) er almindelig hos patienter indlagt med coronavirussygdom 2019 (COVID-19) og rapporteret i 24% til 57% af COVID-19-indlæggelser og 61% til 78% af indlæggelser på intensiv afdeling hos patienter med COVID-19.1-7 Sammenlignet med patienter uden COVID-19 udvikler de med COVID-19 mere alvorlig AKI, har større dialysebehov og oplever mindre behov for nyrebedring på hospitalet.2 hvilket kan øge deres risiko for kronisk nyresygdom (CKD) eller progression af eksisterende CKD.8

COVID-19 kan føre til nyopstået diabetes ved at inficere bugspytkirteløer og fedtceller:

NEJM – Nyopstået diabetes i Covid-19

Der er en tovejs sammenhæng mellem Covid-19 og diabetes. På den ene side er diabetes forbundet med en øget risiko for alvorlig Covid-19. På den anden side er der observeret nyopstået diabetes og alvorlige metaboliske komplikationer af præeksisterende diabetes, herunder diabetisk ketoacidose og hyperosmolaritet, hvor usædvanligt høje doser insulin er berettiget, hos patienter med Covid-19.1-3 Disse manifestationer af diabetes udgør udfordringer i den kliniske behandling og antyder en kompleks patofysiologi af Covid-19-relateret diabetes.

Natur – SARS-CoV-2 inficerer og replikerer sig i celler i den menneskelige endokrine og eksokrine bugspytkirtel

Infektionsrelateret diabetes kan opstå som følge af virusassocieret β-celleødelæggelse. Kliniske data tyder på, at det alvorlige akutte respiratoriske syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2), der forårsager coronavirussygdommen 2019 (COVID-19), forringer glukosehomoeostasen, men eksperimentelle beviser for, at SARS-CoV-2 kan inficere bugspytkirtelvæv, har manglet. I den foreliggende undersøgelse viser vi, at SARS-CoV-2 inficerer celler i den humane eksokrine og endokrine bugspytkirtel ex vivo og in vivo. Vi demonstrerer, at humane β-celler udtrykker virale entryproteiner, og SARS-CoV-2 inficerer og replikerer i dyrkede humane øer. Infektion er forbundet med morfologiske, transkriptionelle og funktionelle ændringer, herunder reduceret antal insulinsekretoriske granuler i β-celler og nedsat glukosestimuleret insulinsekretion. I obduktioner af COVID-19-helkropssygdommen påviste vi SARS-CoV-2 nukleokapsidprotein i eksokrine celler i bugspytkirtlen og i celler, der farver positivt for β-cellemarkøren NKX6.1 og er i umiddelbar nærhed af de Langerhanske øer hos alle fire undersøgte patienter. Vores data identificerer den menneskelige bugspytkirtel som et mål for SARS-CoV-2-infektion og antyder, at β-celleinfektion kan bidrage til den metaboliske dysregulering, der observeres hos patienter med COVID-19.

Cellemetabolisme – Hyperglykæmi ved akut COVID-19 er karakteriseret ved insulinresistens og fedtvævsinfektivitet forårsaget af SARS-CoV-2

Personer inficeret med SARS-CoV-2, som også udviser hyperglykæmi, lider af længere hospitalsophold, højere risiko for at udvikle akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) og øget dødelighed. Ikke desto mindre er den patofysiologiske mekanisme for hyperglykæmi ved COVID-19 fortsat dårligt karakteriseret. Her viser vi, at hyperglykæmi er tilsvarende udbredt blandt patienter med ARDS uafhængigt af COVID-19-status. Blandt patienter med ARDS og COVID-19 er insulinresistens den hyppigste årsag til hyperglykæmi, uafhængigt af glukokortikoidbehandling, hvilket er i modsætning til patienter med ARDS, men uden COVID-19, hvor pankreatisk betacellesvigt dominerer. En screening af glukoregulatoriske hormoner afslørede lavere niveauer af adiponectin hos patienter med COVID-19. Hamstere inficeret med SARS-CoV-2 udviste et stærkt antiviralt genekspressionsprogram i fedtvævet og nedsat ekspression af adiponectin. Desuden viser vi, at SARS-CoV-2 kan inficere adipocytter. Samlet set tyder disse data på, at SARS-CoV-2 kan udløse dysfunktion i fedtvævet, hvilket fører til insulinresistens og negative resultater ved akut COVID-19.

COVID-19 har endda neurologiske manifestationer:

Natur – Postakutte neurologiske konsekvenser af COVID-19: en ulige byrde

Prævalensen af ​​neurologiske problemer forbundet med COVID-19 i de akutte og subakutte faser af sygdommen er 35-85% (Tabel 1)3,4,5Folk rapporterer ofte kognitive forstyrrelser eller hukommelsesforstyrrelser, hovedpine, tab af lugte- eller smagssans og muskelsmerter. Akutte neurologiske diagnoser omfatter encefalopati, delirium, cerebrovaskulær sygdom, anfald, neuropati og myopati. Mindre hyppigt rapporterede problemer omfatter unormale bevægelser, psykomotorisk agitation, synkope og autonom dysfunktion. Parainfektiøse komplikationer, såsom akut demyeliniserende encefalomyelitis, akut nekrotiserende encefalopati, akut inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati og neurologiske manifestationer med mistanke om autoantistoffer, er blevet dokumenteret i små retrospektive studier, men data vedrørende deres prævalens er fortsat utilstrækkelige.

Mange mennesker fnyste af "COVID Toe", da de først hørte om det, men det er i virkeligheden bare endotelskade på små kapillærer i ekstremiteterne:

American Journal of Pathology – COVID-19 Vaskulopati: Stigende beviser for en indirekte mekanisme for endotelskade

En kutan tilstand kaldet frostknuder eller COVID-tæer, som er forbundet med mikrovaskulær skade, er blevet diagnosticeret hos børn og unge voksne. Biopsier af disse læsioner har afsløret endotelitis med endotel hævelse og subendotel infiltration af lymfocytter, lymfocytisk vaskulitis og mikrotrombose.21

Kort sagt, det er bestemt ikke bare en lungebetændelse.

Hvordan COVID-19 bliver (ikke bliver) behandlet

Standarden for behandling af denne sygdom er latterlig.

Ifølge Peter McCullough er standardproceduren for COVID-19 slet ikke at udføre tidlig ambulant behandling. Hvis en person kommer på skadestuen og klager over influenzalignende symptomer og er bekymret for, at de har COVID-19, får de besked på at gå hjem og få sengeleje, og de får ikke ordineret noget.

Hvis de kommer tilbage med sepsis og er blå i ansigtet, bliver de lagt på maven og intuberet næsten øjeblikkeligt, og de får et steroiddrop med dexamethason og måske blodfortyndende medicin som heparin for at håndtere koagulopatien. De får også antivirale midler (alt for sent; virussen er allerede væk, det er bare sepsis) og andre nytteløse behandlinger, der ikke gør noget for at håndtere den alvorlige ophobning af DAMP'er, der aktiverer patientens immunsystem i en ond cirkel.

Intubation og introduktion af ilt til hypoksisk væv efterligner fysiologien ved iskæmi-reperfusionsskade. Det vil sige, at det accelererer lipidperoxidation og oxidativ stress ved at fodre celler med O2, forløberen for alle ROS. Nedbrydning af hypoxanthin og succinat fører til mere frigivelse af superoxid, hvilket igen fører til mere lipidperoxidation, mere DAMP-ophobning, mere neutrofilrekruttering og så videre og så videre, hvilket beskadiger vævene alvorligt. ROS gør disse væv steroid-ufølsomme, så steroiderne holder op med at virke.

COVID-19 forårsager tør hoste og lungefibrose, fordi den forstyrrer bradykininniveauer, og fordi den fremmer overdreven dannelse af monocyt-afledte alveolære makrofager. Den forårsager lungebetændelse, ARDS, sepsis, organsvigt, koagulopati og angioødem, fordi den angriber slimhinden i blodkarrene og fremmer kapillærlækage, og mange leukocytter rekrutteres til infektionsstedet. Den forårsager diabetes, fordi den beskadiger bugspytkirteløerne og omprogrammerer fedtceller. Den forårsager hudmanifestationer, fordi den angriber små kapillærer, der forsyner forskellige dele af huden med iltet blod. Den fremmer nyresvigt, fordi cellerne i nyretubuli og podocytter udtrykker ACE2 ligesom blodkar. Slagtilfælde, hjerteanfald og lungeemboli skyldes, at den forårsager aggressiv koagulation. Igen kan mange af dens usædvanlige træk spores direkte til dens angreb på blodkarrene. Selv den såkaldte "stille hypoxi", som COVID-19 rapporteres at forårsage, kan mere præcist beskrives som et kredsløbs- eller blodkemiproblem snarere end noget, der vedrører lungefysiologi.

Anekdotisk fortalte en sygeplejerske, jeg diskuterede dette med, at en af ​​hans patienter skulle have amputeret begge ben fra knæene og ned. COVID-19 havde forårsaget så aggressiv blodprop i hendes ben, at hun mistede al blodgennemstrømning.

En anden anekdotisk rapport, jeg så, omhandlede en latinamerikansk teenagemand i New York, der led og døde forfærdeligt, mens lægerne desperat forsøgte at afbalancere koagulopatien med blødningen ved at øge og sænke dosis af antikoagulantia, de gav ham. I sidste ende blødte han ud gennem tarmene.

Grundlæggende set ville det, de gør ved disse patienter, være værre end ingenting at gøre, hvis ikke det var fordi de er kritisk desaturerede og lider af akut viral sepsis.

Hvordan COVID-19 kan behandles

Masser af forskellige måder.

1. Det første er, uronisk nok, forebyggende kost og motionEn afbalanceret kost rig på mikronæringsstoffer, løbeture og tilstrækkelig sollys hjælper alle med at vende endoteldysfunktion og kronisk oxidativ stress, hvilket gør ens blodkar sundere og yngre. Dette hæver nitrogenoxidniveauet og balancerer immunsystemet, hvilket reducerer sandsynligheden for, at man får sepsis, hvis man tilfældigvis bliver smittet med COVID-19, samtidig med at det undertrykker replikationen af ​​virussen. Det har også den ekstra fordel, at det forlænger levetiden og reducerer helbredsproblemer generelt.
2. Kosttilskud. N-acetylcystein og glycin hjælper med at hæve og opretholde glutathionniveauer, og sammen med selen forsyner de glutathionperoxidase med de substrater, der er nødvendige for at afgifte ROS og lipidhydroperoxider. D-vitamin hjælper med at pumpe overskydende calcium ud af cellerne, hvilket reducerer NADPH-oxidaseaktiviteten og udsulter SARS-CoV-2 for det intracellulære calcium, som det har brug for til at replikere. Curcumin er en Nrf2-aktivator og øger GPX-aktiviteten. Quercetin og Resveratrol er begge potente antioxidanter. Apocynin, en af ​​hovedbestanddelene i Kutki-pulver, er en kraftig antioxidant, der er kendt for at moderere neutrofilaktivitet, hvilket reducerer myeloperoxidases dannelse af hypochlorsyre og reducerer inflammatorisk cytokinaktivitet.
3. Kostnitrat og / eller inhaleret nitrogenoxidDette kan muligvis hjælpe med at hæmme virussens Spike-protein.
4. Profylaktiske antivirale midlerDe fleste antivirale midler, såsom Kaletra, Remdesivir, Ivermectin og HCQ, bør i vid udstrækning gives som posteksponeringsprofylakse, fordi virusmængden af ​​COVID-19 aftager til praktisk talt ingenting, efter at nogen har haft symptomer i flere dage. Det er ikke det, der bliver gjort. Det, de rent faktisk gør i disse kliniske forsøg, er at give antivirale midler til personer, der har sepsis, men ingen virus tilbage i kroppen, og derefter hævde, at antivirale midler ikke gør noget, hvilket dybest set er videnskabeligt bedragerisk. Derudover er Remdesivir og Kaletra faktisk ret giftige.
5. TMPRSS2-hæmmereCamostatmesylat kan forhindre spaltning og aktivering af Spike af TMPRSS2.
6. Colchicin og allopurinolGenbrugt medicin mod gigt. Hæmningen af ​​hypoxanthin-nedbrydningen til xanthin og dannelsen af ​​urinsyre reducerer oxidativ stress og lipidperoxidation.
7. Calciumkanalblokkere, såsom nifedipin og amlodipinSARS-CoV-2 har brug for calcium for at replikere, og overskydende intracellulært calcium forårsager oxidativ stress.
8. Jernchelatorer, såsom deferoxaminUreguleret frit jern fremmer dannelsen af ​​hydroxylradikaler og er stærkt proinflammatorisk og prooxidant.
9. MethylenblåDette kan modvirke virkningerne af for høj bradykinin.
10. Genbrugte lægemidler med antioxidante virkninger. Budesonid, famotidin, diphenhydraminog fluvoxamin er faktisk alle antioxidanter, udover deres typiske virkninger. Derudover kan histaminblokkere som de førnævnte Pepcid og Benadryl hjælpe med overaktivering af mastceller ved COVID-19 og den tilhørende inflammation.
11. Direkte levering af antioxidanter. Som i bogstaveligt talt at pumpe C-vitamin, glycin, glutathion, selen og N-acetylcystein ind i mennesker i intravenøs form, eller endda levere dem med en forstøver.

Dette er ikke engang en udtømmende liste, men det er en start. Jeg opfordrer folk til at undersøge de linkede referencer for disse stoffer og deres potentielle anvendelser som COVID-19-terapier. Der er allerede mange artikler, der spekulerer i deres anvendelse, samt nogle igangværende kliniske forsøg.

Hvis folk med COVID-19 straks blev startet på en cocktail af disse ting som en form for tidlig ambulant behandling, er jeg villig til at vædde på, at de fleste af dem aldrig ville have brug for en respirator.

The Reckoning

Nu, på dette tidspunkt, undrer du dig måske over, hvad i alverden du lige har læst. Det lyder slet ikke som det, medierne har beskrevet for offentligheden, vel? Du kigger i nyhederne, og det er side efter side med lungebetændelse dit, lungebetændelse dat.

Realiteten med COVID-19 er, at det er et langt, langt mere komplekst syndrom, end de fleste mennesker giver det æren for, som har bragt hundredvis af de klogeste og bedste forskere på planeten bagover, måned efter måned.

Medierne har undersolgt COVID-19 som en "lungebetændelse", samtidig med at de oversælger den som en ny sort pest, hvilket har ført til offentlig forvirring, vrede og frustration. Kun få videnskabeligt orienterede medier har overhovedet gidet at gå i dybden med den præcise mekanisme bag denne virus.

Forestil dig, hvis du ikke "lavede din egen research". Du ville bare være nødt til at tage for givet, at COVID-19 er en uhyggelig lungebetændelse, der nogle gange forårsager blodpropper og sender folk på intensivafdelingen.

På et tidspunkt må man jo undre sig over, om man bevidst bliver holdt i uvidenhed.

Måske, bare måske, er der nogle meget onde mennesker derude, som ønsker at fortsætte denne krise for evigt. Måske ønsker de ikke, at denne sygdom rent faktisk skal behandles med succes.

-Spartacus